擦肩而过的枫糖尿病产前诊断机会

昨天我参加学习班，做了一次关于产前筛查和产前诊断的小范围讲座。当然，上课要保证听众不睡着，所以会有些小插曲。然而，关键性内容不会缺失，所以我会反复强调先证者诊断。先证者诊断的重要性体现在产前诊断的方方面面，在不同案例中会体现出不同的情况。可以说，在整个遗传诊断中最令人挣扎和无奈的就是先证者诊断的缺失。

以下是我今天刚刚完成的一份遗传咨询报告：

“你们于2016年2月24日到门诊就诊，咨询代谢病的再发预防。你们曾经生育一个孩子，诊断为“枫糖尿病”，孩子没有明确基因诊断，并且已经去世。你们想了解再生育风险，并且寻求产前诊断的方法。

根据你们的情况，我建议你们夫妇双方接受针对代谢性遗传病的基因筛查。经检测，在妻子的基因组中发现一处位于BCKDHB上的已知致病突变：c.331 C>T (p.R111X)。这是一处无义突变，并且在既往的文献中有致病性报道，致病的可能性较大。

由于BCKDHB基因突变所致枫糖尿病为常染色体隐性遗传病，而检测公司的分析结果并未发现丈夫在BCKDHB编码序列上存在突变。因此，我后续对丈夫的检测数据进行了重新解读。经数据分析，在丈夫的BCKDHB编码序列上没有发现明确的可疑致病变异，但是在剪切位点上发现一处可疑的致病变异：

c.344-7T>G.

该核苷酸变异位于编码外显子的上游7位，处于剪切位点，但是文献上没有该位点的报道，也没有收录为正常人群中检出的SNP。

对于c.344-7T>G位点的致病性目前无法判断。由于没有先证者的血样资料，不能完成等位基因的比对，就无法判断先证者所携带的BCKDHB等位基因是否与我们检测中所找到的存在变异的等位基因一致。在这种情况下，产前诊断可能造成错判，无法提供确切的信息来帮助医生判断胎儿出生后的情况。

因此，针对你们双方的基因检测尚无法确认先证者疾病的致病基因，也无法作为产前诊断的有力依据。”

大致情况在这份报告中已经交代得很清楚。由于先证者之前诊断为“枫糖尿病”，所以在测序以后我尤其关注相关基因的突变。测序公司给出的分析结果只在妻子的基因组中发现一处相关变异，我对此并不放心，所以特地请二代测序方面的专家孙教授重新分析了数据。孙教授在丈夫的BCKDHB基因序列上找到了一处-7位变异。我猜测可能因为不在编码序列，而且离外显子比较远，所以这个结果没有报出来也很正常。

其实我心里觉得这两个变异联合起来致病的概率很大，但是我唯一缺乏的是先证者的变异证据——事实上，哪怕这个-7位变异不是致病突变，只要先证者确实携带这个变异，进行产前诊断的把握就是比较大的——这个变异点可以看做SNP位点，用以定位胎儿遗传到的BCKDHB基因是否和先证者一致。在这件事情里，因为没有先证者诊断，最后就变成一个无解的问题了。

理论上，我还是可以通过RNA测序的办法来考察转录组水平是否受到该剪切位点变异的影响。我现在还没有决定是否需要继续对该案例进行深入检测，这不但得和受检者协商，也需要和实验室协商。然而，我深切为没有获得先证者基因测序结果感到遗憾。我认为临床上对于遗传疾病病因诊断的意识依然非常不够，而很多时候这种对于未来的忽视让患者和医生都错失了机会。