染色体非平衡性结构异常的常见形式及对健康的主要影响

染色体非平衡性结构异常是病理性的染色体改变。与染色体平衡性结构异常不同，染色体的非平衡性结构异常会引起相应的临床症状，即直观地就能感到患者存在某些疾病相关的表现。我们曾经说过，导致疾病的染色体异常主要包括染色体数目异常和染色体结构异常。染色体数目异常导致的常见疾病如唐氏综合征、爱德华兹综合征、Turner综合征等都是相对较常见的疾病，我们一般都会直接称呼这些疾病的名称。而染色体非平衡性结构异常形式复杂多样，每一种特定类型异常都非常少见，有些情况可能全世界只报道过几例。这些异常不可能获得一个如同“唐氏综合征”这样的疾病名称，而被笼统地称为染色体异常。所以，我们平时所说的染色体异常，在很大程度上其实是指这些染色体非平衡性结构异常的患者。

染色体非平衡性结构异常并不是一种病，而是一大类不同的染色体异常情况的集合。这些染色体异常的共同特点是它们的结构改变影响到了遗传物质的总量，造成一些片段多了或者一些片段少了，这是染色体非平衡性结构异常显著区别于染色体平衡性结构异常的地方。我们首先来看一下这些染色体非平衡性结构异常究竟有哪些常见的形式。

染色体片段缺失

染色体片段缺失是指某个片段从染色体上断裂后在后续的细胞分裂过程中丢失，从而导致细胞中缺少了该片段携带的遗传物质。丢失的片段可以位于染色体的任何位置，染色体末端片段的缺失相对较为常见。在染色体核型中，缺失被写成del（英文deletion的缩写），如del(1)(p36.3)表示一号染色体短臂3区6带3亚带片段丢失。染色体片段缺失引起临床症状的本质是形成了相应片段的单体，即原本成对存在的遗传物质剂量减半。

染色体片段重复

与片段缺失相反，染色体片段重复是指染色体上的某一个片段因为各种原因发生了一次重复，结果导致了相应片段形成三体，即遗传物质的总量不是减少了，而是增多了。片段重复也常常被称为是片段的扩增。片段重复的发生常常源于同源染色体片段之间的异常重组，即一条染色体上的相应片段转移到了另一条同源染色体上，导致一条染色体出现片段缺失而另一条染色体出现片段重复。在染色体核型中，重复被写成dup（英文duplication的简写），如dup (15) (p11p13)表示15号染色体的短臂1区1带至1区3带部分的片段发生了一次重复。

染色体非平衡性易位

非平衡性染色体易位是相对于染色体平衡易位而言的。这种说法虽然从学术上并不规范，然而理解起来可能更容易一些。当两条染色体上的片段断裂交换形成相互易位后，对于这个细胞来说遗传物质并没有发生改变，因此这种易位是平衡的。然而，当平衡易位的人生育后代时，这些平衡易位的染色体通过减数分裂中的重组，会形成很多遗传物质不平衡的生殖细胞，如果这些异常的生殖细胞最终形成合子并且产下婴儿，这样的婴儿所携带的就是非平衡易位的染色体。这种非平衡性易位的细胞中，实际是某个片段的染色体发生缺失，而另一个片段的染色体发生重复，而并没有发生染色体间的相互易位。但是，这种染色体异常确实由于父母一代的平衡易位所致的，因此有时候通俗地也将这种情况称为染色体的非平衡性易位。

造成染色体非平衡性易位的另一种情况是染色体并没有发生相互易位，而是因为某些原因，在细胞分裂过程中导致了一条染色体上的某个片段向另一条染色体上发生转移，例如某个片段断裂之后并没有丢失，而是插入到了其他染色体内部或者连接到其他染色体的末端。这样，随着细胞分裂，也将导致后代细胞出现遗传物质的不平衡。

环状染色体

染色体具有短臂和长臂，短臂末端和长臂末端不相连，在外形上形成类似棒状的结构。然而，有一类异常染色体在短臂和长臂末端发生了断裂，短臂和长臂的断裂末端由于具有一定的“粘性”而相互重接，形成了环形的染色体。这种染色体被称为环状染色体。由于染色体末端的亚端粒区域是基因富集区，这些区域的片段缺失会引起相应的临床症状，因此环状染色体引起的问题本质上源于末端片段的缺失。

染色体非平衡性结构异常的共性

除了我们在染色体异常中描述到的唐氏综合征、Turner综合征、爱德华兹综合征等常见的染色体数目异常以外，绝大多数其他染色体病都是各种各样的染色体非平衡性结构异常。尽管这些染色体结构异常的总体后果无外乎某些片段的缺失或者扩增，但是个中组合却纷繁复杂，难以穷尽。由于基因组序列或者其他一些还不明确的原因，一些特定片段的染色体结构异常相对比较多见，有些有上百个甚至数千个病例的报道，一些疾病也被列为常见的综合征。而有些染色体片段的异常则非常罕见，往往只有几例甚至仅有1例的报道。举个例子来说，6号染色体短臂的部分三体在文献中有30例左右的病例报道，然而6号染色体短臂包含p12至p25之间的片段，究竟是整个短臂重复，还是p13至p25区域的重复，抑或p23至p25之间的重复？由于小小一个片段的染色体中包含大量的基因，不同片段的重复对于临床表现存在极大的影响，这样算来每一个重复片段能够对应的患者数目就只能是个位数了。进一步，这些患者中大部分都来源于父母亲的染色体平衡易位，所以在6号染色体上的片段发生扩增的同时，往往还伴随有另一条染色体片段的缺失，如果要从中找到某一个特定片段的单纯扩增的患者，最后的结果往往是无法找到，或者只能找到单一的病人。

从上面这个例子可以看到，很多特定片段的染色体异常的发生都是高度特异的。医生可以通过专业书籍、软件或者文献来查找相关染色体片段改变所导致的临床表现。重要的是，这些不同片段的染色体异常，尽管对于个体的具体影响差别很大，但是它们却有一些非常重要的共性，这也是遗传医生借以怀疑染色体病的理由。

染色体非平衡性结构异常患者的共同临床表现

所有这些染色体非平衡性结构异常患者的临床表现总体上可以概括为以下三点：智力低下、多发畸形、特殊面容。虽然智力低下的程度有很大不同，从生活完全无法自理到轻度智力低下，然而智力低下是所有染色体非平衡性结构异常患者的共通表现。患者在幼时可能表现为发育落后，如坐、走、说话等均明显落后于常人，而随着年龄长大以后则可以确认为智力低下。这些染色体病患儿的智力发育水平与正常人的差距通常都是随着年龄增长而渐进性拉大的，尽管患儿自己可能也在进步，但是他的这种进步与正常人相比显得很缓慢。

一个染色体片段的异常涉及到大量基因的拷贝数异常，常常会引起一些内脏器官或者骨骼等方面的发育异常。先天性心脏病、消化道畸形、泌尿系统畸形等是染色体病患儿的常见畸形。这些畸形有些是致命的，严重的内脏畸形是染色体病患儿的主要死亡原因之一。还有一些功能上的障碍，可能导致患儿长期营养不良、抵抗力下降等而导致患儿死亡。除了内脏器官，听力损害和眼科疾病在染色体病患者中也很常见，很多患儿伴有不同程度的听力下降或者完全失聪。

所谓特殊面容是指染色体异常患儿的面容与父母均不像，而表现出一些和普通人不同的特点。由于染色体病患者的面部特点往往不符合常见的五官分布比例，因此有人比较通俗地将他们的脸形容为“怪”，或者说“难看”。尽管这些词带有贬义，我们并不提倡使用，然而有时候这在一定程度上也有助于理解。高前额、窄前额、眼距宽、内眦赘皮、眼梢角度异常、耳位低、耳廓多褶皱、耳前窦道、低鼻梁、小下颌等等都是比较多见的染色体病造成的异常。这些脸部特征从文字上看起来大多数人都不会有感觉，这也很正常。事实上，遗传医生通过面部特征的组合可以识别一些相对常见的染色体病和综合征，并且已经有一些成熟的软件通过总结面部特征帮助诊断遗传病。

染色体非平衡性结构异常的治疗原则

对于各类涉及染色体片段和发病原因均不尽相同的染色体病，其总体的治疗原则是类似的，即治疗合并症，提供合适的教育措施和教育环境。

任何类型的染色体病，无论是片段缺失或者扩增，无论涉及的染色体片段很大或很小，无论是来源于父母的遗传或者新发突变，无论有没有严重合并症，在现阶段都无法从病因上获得根本的治疗。由于染色体病的发病原因是遗传物质总量发生了改变，理论上只要将遗传物质的总量恢复到正常水平即可，例如缺失了某个片段，只要想办法补一段相关片段就能恢复正常。当然，这只是“理论”上的可能。以目前人类对生命科学的认识水平，这是一件不可能的事情。因此，任何宣称能够治疗染色体异常的人都是骗子，患者家长应该警惕上当受骗。

就疾病的对症处理来说，染色体病患儿首先应该接受全面的内脏器官评估，及早发现存在问题的内脏器官，并接受相应的治疗，这就是我们所说的“治疗合并症”。染色体病患儿的这些内科和外科合并症很多都可以通过当前的医疗技术获得治疗，通过合适的治疗，很多患儿可以避免早期死亡的结果。对于听力障碍的患儿，及早进行辅助听力技术的介入，对于今后的智力发育也有重要作用。

当患者没有严重合并症，或者合并症经过治疗已不会危及到生命，接下来，或者说将贯穿相当漫长时间的主要任务，实际不是任何形式的治疗，而是教育。为什么染色体病对个人的影响如此之大？一方面是因为很多染色体病合并严重的多发畸形，更重要的原因在于染色体病患者所经受的智力损害是长期的而且无法治愈的。所以，针对染色体病患儿的长期关注目标也是针对智力损害的教育问题。

智力损害无法通过任何药物、针剂、手术等方法获得治疗，而只有个体化的教育才能尽可能开发患者的潜能，获得更好的社会适应能力。