无创DNA检测失败与孕期肿瘤

上周转发了华大医学公众号关于无创DNA与孕期肿瘤研究的文章，这个项目我是参与者之一，目前文章已经在线发表。有读者提出让我具体介绍一下这项研究，而我自己也有几句话想说。

我从2012年开始在临床接触无创DNA，当时对于这项技术的很多细节其实都一知半解。由于也是新技术，很多潜在问题都无法预期。无创DNA检测失败是指连续两次采血检测均因为种种原因无法获得最终结果。临床医生当时比较担心的是引发医患纠纷。虽然可以退钱，但是毕竟孕周在增大，可能错过其他检测时间窗。而且也有孕妇会说，是你耽误了我，到时候有问题你要负责。

（不想在这里多谈医患关系，然而实际上今天医患对立的情况在很大程度上已经影响了医疗技术的发展以及医生应用新技术解决问题的兴趣，对于患者的损害远大于对医生的损害，损害最大的则是中国医学科学的发展以及学科地位的提升。）

无创DNA检测失败的案例并不多，由于早先与公司研发人员的交流也不充分，我们并不确切了解检测失败的背后原因。2015年JAMA杂志发表了研究论文，提出无创DNA检测失败可能与孕期合并恶性肿瘤相关，并且罗列了部分案例。当时我马上想到了杨祖菁主任曾经对我说过的一件事情。

早在2014年，杨主任就偶然对我说过，有一例无创DNA检测失败的孕妇在生产后被诊断为淋巴瘤，最终去世了。我们当时都觉得可能是淋巴瘤干扰了无创检测，因为血液肿瘤可能引入混杂因素，导致无法获得胎儿DNA的可靠数据。但是此后我们并没有深入，直到看到JAMA所发表的论文。

这件事情给我的印象是很深的，当然这是从科研的角度。我最近也一直在与相关人员交流，中国作为全世界无创DNA检测完成最多的国家，华大作为全球从事无创DNA检测体量最大的公司，为什么没能够发表具有临床指导意义的有分量的研究论文，为什么新英格兰发表专刊没有中国人群的数据，这都说明我们没有把事情做好。这与我今天写的另外一篇文章里描述X度和X歌是异曲同工的。我们做了那么多无创，除了宣传自己的全球第一以外，还需要沉下心来做一些工作去推动解决临床上应用无创的相关问题，不然只能说是量的第一，没有人会承认你的第一。

此外，我们缺乏科研的敏感性。这既与繁重的工作造成的不专注有关，也与我们缺乏深层次的交流有关。在遗传检测方面，临床医生与检测公司，尤其是研发团队不能密切合作是我们没能从中发现问题的首要原因。当时我们并不知道无创检测失败的各种不同情况，以及数据可以给我们的提示。

关于这件事情我还有一个反省的地方，在于视野。其实我一直是强调广博的人，但是我把这种知识和文化的“广”局限在非专业领域，比如文学、历史、科普等等，反而在专业方面过于专注于专业。因为我主要从事针对经典遗传病的诊断与预防，对于肿瘤遗传这一块并不关心。其实当时ctDNA的概念已经风生水起，我也很多次听人说起。如果我对此多一些了解，就很容易想到里面的问题。

我们的科研考评制度在一定程度上歪曲了科学研究，尤其是临床研究的价值和方向。研究人员日常探讨投稿的技巧以及哪些杂志容易命中（四大神刊由此诞生），国自然讲座专注于申报形式和方法，如同八股考试，忘却了科学本身应该解决的问题，没有为临床医生和科研人员提供寻找问题和解决思路的手段，不能不说是悲哀。

2015年以后我加大了与公司基础研究部门的合作，希望解决无创DNA检测过程中存在的临床问题。数据的共享、多层次的交流让我们容易找到契合点，并且抓住特殊案例去寻找内在的原因。

这项研究其实是在这样的合作基础上产生的，应该讲并没有太多值得炫耀的地方。非常简单的研究，无非是我发现了这样一个案例，而华大方面本来就很注重ctDNA的研究，加上有比较完善的数据分析手段，也算是水到渠成。

但是这样一个案例留下的问题依然很多。华大关心无创DNA用于检测孕期合并肿瘤的可能，而对我来说更关心的是如何处理无创DNA检测失败的孕妇。我们曾经对几例无创DNA检测失败的孕妇进行过随访，既有完全正常的，也有发生其他合并情况的。事实是，无创DNA检测失败（强调：是多次失败）似乎是一个非常强大的高危因素，然而又是一个不确定因素。当我们发现无创DNA检测失败的孕妇，到底应该如何做进一步处理？如果告诉孕妇，我们并没有很好的手段去匹配检测肿瘤，而且将会造成巨大的心理负担，甚至直接造成妊娠的终止；如果不告诉孕妇，又确实可能错误治疗的机会。

上个月参加一次与外国专家的会谈，我说我们经常面对两难的选择，他的回答令我印象深刻：

The decision is always tough, really tough. That’s why you are the professional.

我很难用国内的医患关系来搪塞，毕竟这些黑暗的事实无法匹配这样一句正大光明的话——但是这不代表医患关系没有影响。就像我在上面说过的，因为目前的医患关系以及社会对知识的不尊重，我只能把自己的professional控制在50%的水平，而不可能完全从专业的角度出发处理问题——确实如此，因为我们经常面临困难的选择，所以我们更需要知识，需要专业。

我自己无法判断到底怎样处理未来遇到的这类无创检测失败孕妇会更好，因此我想我们需要后续的研究。专业与知识并不是靠谁说出来的，而是依靠设计精良、执行严谨的实验来证实与证伪的。我希望我们能够通过进一步研究最终为临床提供有价值的数据和参考，指导未来的临床实践，也为所有孕妇提供最合理的干预手段。